Su ópera prima fue Cronos (1993), una cinta de terror y fantasía que aborda al mítico vampiro que le valió ganar varios premios Ariel. A esta película le siguió Mimic (1997), que narra la creación de una mortal especie de insectos para acabar con una plaga de cucarachas, pero que sale de la manos de sus creadores.

Pero la obra que destaca en la obra de terror de Del Toro es El espinazo del diablo (2001). La historia que se centra en Pablo, un niño que vive en un orfanato de España en los años 30 que se encontrará con los oscuros secretos que se encierran en esa vieja construcción.

Más adelante, Del Toro produjo El orfanato (2007), dirigió Crimson Peak (2015) y en 2017 la cinta con la que haría el Oscar a Mejor Director y mejor Película, The shape of water.

“Lo que me atrae del género es la poesía, los elementos como el miedo o la sangre me atraen menos, y por eso me interesa realizar películas con la mecánica del cuento de hadas pero con la estética del terror, porque, en el fondo, hay mucha poesía oscura en el cine de horror”, dijo Del Toro en la 50 edición del Festival de Cine Fantástico de Sitges en 2017.