La venta del Valle de la Mesilla el 31 de diciembre de 1853 significó la adquisición por parte de los Estados Unidos de los territorios de México, con una superficie total de aproximadamente de 76.845 km², que actualmente conforman los Estados del sur de Arizona y Nuevo México en Estados Unidos, mientras que del lado mexicano, ese territorio formaba parte de los estados de Sonora y Chihuahua. Esta compra establecería las fronteras definitivas de los Estados Unidos en la zona continental.
Tras el final de la Guerra Mexicano – estadounidense de 1848, continuarían los conflictos fronterizos por resolver entre los Estados Unidos y México. El territorio que hoy constituye los estados del sur de Arizona y Nuevo México era parte de una propuesta estadounidense para la construcción de un camino para una línea de ferrocarril transcontinental. El entonces secretario de Guerra, Jefferson Davis, convenció al presidente Franklin Pierce para enviar a James Gadsden (quien tenía intereses personales en la ruta ferroviaria) a negociar con México para la compra de estos territorios. A medida que la era del ferrocarril evolucionaba, los empresarios sureños vieron que un ferrocarril que uniera el sur con la costa del Pacífico expandiría sus oportunidades comerciales. Pensaban que la topografía de la porción sur de la Cesión Mexicana era demasiado montañosa para permitir una ruta directa. Los estadounidenses vieron que para evitar las montañas se debería tomar una ruta con un terminal sudeste que tenga que girar hacia el sur en lo que entonces era territorio mexicano.
Según el acuerdo alcanzado el 30 diciembre de 1853 (Tratado de La Mesilla) entre James Gadsden y el Ministro de Relaciones Exteriores, Manuel Diez de Bonilla, los Estados Unidos pagarían a México $10,000,000 a cambio de la cesión territorial mexicana. El tratado incluyó una disposición que permitía a los Estados Unidos construir un canal transoceánico a través del Istmo de Tehuantepec, pero Estados Unidos nunca lo utilizó. El objetivo de la compra de La Mesilla era la construcción de la ruta de la línea del ferrocarril transcontinental, por lo cual se compensaría económicamente a México por los territorios también ocupados por los Estados Unidos después de la final de la guerra mexicano – americana. El Tratado de Guadalupe Hidalgo de 1848 había puesto fin al conflicto militar entre los dos países, pero no había atribuido una compensación económica por los territorios perdidos por México durante la guerra.
Además, el Tratado de la Mesilla, liberó a los Estados Unidos de la promesa de proteger la frontera con México, de las incursiones de las tribus de indios bárbaros, compromiso adquirido en los Tratados de Guadalupe – Hidalgo.
Esta compra supuso la adquisición de un territorio mucho más amplio que abarca la mayor parte de los actuales estados mexicanos de Coahuila, Chihuahua, Sonora, Nuevo León y Tamaulipas, así como parte de la península de Baja California. Sin embargo, la idea no tenía sólo oposición en el pueblo mexicano, sino también entre los senadores contrarios a la esclavitud en los Estados Unidos, que veían esta adquisición como la expansión de los territorios esclavistas del Sur. Por esta razón, Antonio López de Santa Anna, bien pudo haber rechazado la propuesta de venta hecha por el embajador James Gadsden, no cediendo a las amenazas estadounidenses de una nueva intervención militar contra México, si no se accedía a la venta de ese valle, ya que los lazos entre la Unión Americana, estaban por romperse, pues la guerra de secesión estallaría 8 años después, en 1861. La adquisición, que fue finalmente acordada fue suficiente para producir la ira del pueblo mexicano, que vio las acciones de Santa Anna como un acto más de traición a la patria. La venta de La Mesilla pondría fin a la carrera política del general Santa Anna.
